Πρωτόκολλα Γυναικολογίας

Συντηρητική Αντιμετώπιση Υπερπλασίας του Ενδομητρίου

Ιωάννης Α. Καλογιαννίδης

Λέκτορας - Μαιευτικής & Γυναικολογίας, Α.Π.Θ.

Η συντηρητική θεραπεία (διατήρηση του γενετικού συστήματος) χειρουργική ή ορμονική, θα πρέπει να αποτελεί αντικείμενο ενημέρωσης των ασθενών με υπερπλασία του ενδομητρίου (με ή χωρίς ατυπία), ιδίως δε αυτών της αναπαραγωγικής ηλικίας. Η χρήση προγεσταγόνων, GnRHa και IUD-Levonrgestrel αποτελούν τις πιο δοκιμασμένες ορμονικές θεραπείες, με υψηλά ποσοστά υποστροφής της νόσου (~80%). Η πιθανότητα όμως επιμονής ή ακόμη και εξέλιξης της νόσου σε καρκίνωμα του ενδομητρίου θα πρέπει να επισημαίνεται.

Εισαγωγή

Η υπερπλασία του ενδομητρίου αποτελεί προ-καρκινωματώδη αλλοίωση του ενδομητρίου. Παρά τα πλούσια επιδημιολογικά δεδομένα στον καρκίνο του ενδομητρίου, ο αριθμός των αντίστοιχων μελετών σε ότι αφορά την υπερπλασία του ενδομητρίου είναι πολύ περιορισμένος. Η κατανομή της νόσου παρουσιάζει ιδιαίτερη διακύμανση και είναι σχετική του τύπου της υπερπλασίας και της ηλικίας της γυναίκας:

    • γυναίκες 50-60 ετών:
        • 142/100.000 ανά έτος (απλή υπερπλασία χωρίς ατυπία)
        • 213/100.000 ανά έτος (σύνθετη υπερπλασία χωρίς ατυπία)
    • γυναίκες > 60 ετών:
        • 56/100.000 ανά έτος (υπερπλασία με ατυπία)
    • γυναίκες < 40 ετών :
        • 30/100.000 ανά έτος (απλή υπερπλασία χωρίς ατυπία)
        • 28/100.000 ανά έτος (σύνθετη υπερπλασία χωρίς ατυπία)
        • 7/100.000 ανά έτος (υπερπλασία με ατυπία)

Ταξινόμηση

Σε ότι αφορά την ταξινόμηση των υπερπλασιών υπάρχει σύγχυση μεταξύ της παλαιάς (η οποία από πολλούς χρησιμοποιείται και σήμερα) και της σύγχρονης ονοματολογίας. Ο όρος για παράδειγμα της αδενοκυστικής υπερπλασίας έχει αντικατασταθεί από αυτόν την απλής υπερπλασίας, ενώ της αδενωματώδους από αυτόν της σύνθετης υπερπλασίας. Έτσι σήμερα οι όροι οι οποίοι χρησιμοποιούνται είναι:

    1. Απλή υπερπλασία χωρίς ατυπία (simple hyperplasia without atypia)
    2. Σύνθετη υπερπλασία χωρίς ατυπία (complex hyperplasia without atypia)
    3. Απλή υπερπλασία με ατυπία (simple hyperplasia with atypia)
    4. Σύνθετη υπερπλασία με ατυπία (complex hyperplasia with atypia)

Προδιαθεσικοί παράγοντες

Οι κυριότεροι προδιαθεσικοί παράγοντες που είναι δυνατόν να οδηγήσουν στην εμφάνιση υπερπλασίας του ενδομητρίου με ή χωρίς ατυπία είναι:

    • Ενδογενής παραγωγή οιστρογόνων (ανοωθηλακιορρηξία, PCOS, παχυσαρκία)
    • Εξωγενής μη αντιρροπούμενη χορήγηση οιστρογόνων (χορήγηση HRT)

Είναι προφανές ότι οι ίδιοι προδιαθεσικοί παράγοντες ενοχοποιούνται και στο καρκίνο του ενδομητρίου, κυρίως του τύπου Ι (ορμονοεξαρτώμενος), ο οποίος ανευρίσκεται σε νεότερες ασθενείς από αυτόν του τύπου ΙΙ, έχει καλύτερη πρόγνωση, είναι καλύτερης διαφοροποίησης και βρίσκεται κατά την διάγνωση του σε αρχικά στάδια (Εικόνα 1).

Η πιθανότητα εξέλιξης της υπερπλασίας του ενδομητρίου σε καρκίνωμα περιγράφθηκε στο ιστορικό άρθρο των Kurman και συν. (1985) σε σύνολο 170 ασθενών με υπερπλασία του ενδομητρίου και μετά από 14 χρόνια παρακολούθησης, όπου δεν έλαβαν θεραπεία μέχρι την στιγμή της εξέλιξης σε καρκίνωμα ενδομητρίου. Τα αποτελέσματα της μελέτης παρατίθενται στον πίνακα 1

.

Πίνακας 1. Εξέλιξη της υπερπλασίας του ενδομητρίου με ή χωρίς ατυπίες σε καρκίνωμα του ενδομητρίου (Kurman et al., Cancer.1985)

Τύπος υπερπλασίας Καρκίνωμα ενδομητρίου
Απλή υπερπλασία χωρίς ατυπία 1%
Σύνθετη υπερπλασία χωρίς ατυπία 3%
Απλή υπερπλασία με ατυπία 8%
Σύνθετη υπερπλασία με ατυπία 29%

 

Εικόνα 1. Ιστοπαθολογική απεικόνιση τύπος 1 – ενδομητριοειδές (ορμονο-εξαρτώμενος) και τύπος 2 – ειδικός τύπος (ορώδες θηλώδες, εκ διαυγών κυττάρων) αδενοκαρκινώματος του ενδομητρίου

Διάγνωση

Ο χρυσός κανόνας “gold standard” στη διάγνωση της υπερπλασίας του ενδομητρίου παραμένει η βιοψία του ενδομητρίου (D&C, pipelle) με ή χωρίς υστεροσκοπική καθοδήγηση. Θα πρέπει να τονισθεί η πιθανότητα συνύπαρξης της υπερπλασίας με καρκίνωμα του ενδομητρίου (Πίνακας 2).

Πίνακας 1. Ποσοστό συνύπαρξης υπερπλασίας με καρκίνωμα του ενδομητρίου

Τύπος υπερπλασίας Καρκίνωμα ενδομητρίου
Απλή υπερπλασία 0-1%
Σύνθετη υπερπλασία 9-11%
Άτυπη υπερπλασία (απλή/σύνθετη) 27- 62%

 

Αντιμετώπιση

Εκτός της ριζικής αντιμετώπισης της υπερπλασίας του ενδομητρίου, που δεν είναι άλλη από την ολική υστερεκτομία με τα των εξαρτημάτων, για τις ασθενείς που επιθυμούν την διατήρηση της γονιμότητας, υπάρχουν συντηρητικές μέθοδοι αντιμετώπισης της νόσου τόσο χειρουργικές όσο και φαρμακευτικές:

    • Χειρουργική προσέγγιση
        • Απόξεση ενδομήτριας κοιλότητας
        • Υστεροσκοπική εκτομή του ενδομητρίου (resection
        • Υστεροσκοπική εξάχνωση του ενδομητρίου (ablation)
    • Ορμονική προσέγγιση
        • Κυκλική ή συνεχής χορήγηση προγεσταγόνων
        • GnRHa
        • Ανταγωνιστές της αρωματάσης (aromatase inhibitors)
        • Ενδομήτριο σπείραμα λεβονοργεστρελης (IUD-levonorgestrel)
        • Ενδομήτριο σπείραμα δαναζόλης (IUD-danazol)

Η απόξεση της ενδομήτριας κοιλότητας αποτέλεσε επιτυχή θεραπεία στις μισές περιπτώσεις ασθενών με υπερπλασίες χωρίς ατυπίες, ενώ κατάφερε να επιφέρει λύση του προβλήματος μόνο στο 20% των ασθενών με υπερπλασία με ατυπία. Η υστεροσκοπική εκτομή ή εξάχνωση του ενδομητρίου μπορούν να επιφέρουν λύση του προβλήματος επηρεάζοντας όμως την γονιμότητα των ασθενών, αφού ο αντικειμενικός σκοπός των παραπάνω μεθόδων είναι η ολική αφαίρεση ή η καταστροφή της λειτουργικής στοιβάδας του ενδομητρίου.

Η κυκλική ή η συνεχής χορήγηση προγεσταγόνων, σε προεμμηνοπαυσικές και μετεμμηνοπαυσιακές ασθενείς αντίστοιχα, φαίνεται ότι αποτελούν την πιο δοκιμασμένη μέθοδο φαρμακευτικής θεραπείας στην υπερπλασία του ενδομητρίου. Η μεδροξυπρογεστερόνη (medroxyprogesterone-PROVERA 10mg) καθώς και η νορεθιστερόνη (norethisterone-PRIMOLUT 5mg) αποτελούν τα προγεσταγόνα εκλογής στην κυκλική χορήγηση (14 ημέρες/μήνα από την 10η – 24η ημέρα του καταμήνιου κύκλου και για 6 μήνες). Οι συνήθεις δόσεις που έχουν δοκιμαστεί είναι 10-15mg νορεθιστερόνης ή 10-30mg μεδροξυπρογεστερόνη ημερησίως. Σε ότι αφορά την συνεχή χορήγηση προγεστερόνης φαίνεται ότι το φάρμακο εκλογής είναι η οξική μεγεστρόλη (megesterol acetate-MEGACE 160mg) με δόσεις χορήγησης από 40-160mg ημερησίως. Το παραπάνω θεραπευτικό σχήμα συνεχούς χορήγησης μεγεστρόλης χρησιμοποιείται κυρίως στις περιπτώσεις υπερπλασιών με ατυπία τόσο προ όσο και μετεμμηνοπαυσιακών ασθενών (3-4 μήνες), προκαλώντας κλιμακτηρική συμπτωματολογία στην πρώτη ομάδα των ασθενών.

Τα ποσοστά υποστροφής της νόσου με τις προγεστερονικές θεραπείες για τις περιπτώσεις υπερπλασίας χωρίς ατυπία κυμαίνονται από 80-100%, το ποσοστό εξέλιξης σε υπερπλασία με ατυπία είναι περίπου 3%, ενώ η εμφάνιση καρκινώματος δεν ξεπερνά το 1%. Για τις υπερπλασίες με ατυπία το ποσοστό υποστροφής της νόσου είναι περίπου 65% (56-84%), επιμονή της νόσου παρατηρείται σε ποσοστό 30%, ενώ εξέλιξη σε καρκίνο του ενδομητρίου από 2% έως 14%. Το ποσοστό των κυήσεων που επιτεύχθηκε στις παραπάνω ασθενείς μετά από τις προγεστερονικές θεραπείες ανήλθε στο 30%.

Οι υπόλοιπες ορμονικές θεραπείες είναι λιγότερο δοκιμασμένες από αυτήν της προγεστερόνης, όμως με εξίσου καλά αποτελέσματα σε ότι αφορά την υποστροφή της νόσου (Πίνακας 3). Πρόσφατη μεταανάλυση που συνέκρινε την χρήση της από του στόματος (PO) χορήγησης προγεστερόνης σε σχέση με την τοποθέτηση ενδομήτριου σπειράματος λεβονοργεστρέλης (MIRENA), έδειξε μικρότερο ποσοστό υποτροπής της σύνθετης υπερπλασίας και υπερπλασίας με ατυπία μετά από PΟ χορήγηση προγεστερόνης, ενώ δεν υπήρξε διαφορά μεταξύ των δύο μεθόδων σε ότι αφορά την απλή υπερπλασία.

Πίνακας 3. Ανασκοπική μελέτη με τα ποσοστά υποστροφής της υπερπλασίας του ενδομητρίου, ασθενών που αντιμετωπίσθηκαν με ορμονικές θεραπείες (Kalogiannidis & Agorastos; J of Obstet & Gynaecol 2011)

Τρέχοντα ερωτήματα

    • Ποια είναι η καλύτερη ορμονική θεραπεία στην φαρμακευτική αντιμετώπιση της υπερπλασίας του ενδομητρίου;
    • Πόσο συχνά και με ποιον τρόπο θα πρέπει να ελέγχεται η ασθενής μετά από ορμονική θεραπεία όπου επιτεύχθηκε υποστροφή της νόσου
    • Θα πρέπει να επιμηκύνεται η θεραπεία…και για πόσο χρονικό διάστημα μετά από την υποστροφή της νόσου;
    • Θα πρέπει να αναζητηθεί ριζική θεραπεία μετά την ολοκλήρωση τεκνοποίησης σε γυναίκες που έλαβαν ορμονική θεραπεία στο παρελθόν και δεν εμφάνισαν υποτροπή;

Βιβλιογραφία

  1. Agorastos T, Vaitsi V, Paschopoulos M, Vakiani A, Zournatzi-Koiou B, Saravelos H, et al. 2004. Use of gonadotropin-releasing hormone agonist and tibolone as add-back therapy for the treatment of endometrial hyperplasia. Maturitas 48:125–132
  2. Agorastos T, Bontis J, Vakiani A, Vavilis D, Constantinidis T. 1997. Treatment of endometrial hyperplasia with gonadotropin-releasing hormone agonists: pathologic, clinical, morphometric and DNAcytometric data. Gynecologic Oncology 65:102–114
  3. Ferenczy A, Gelfand M. 1989. The biologic significance of cytologic atypia in progesterone-treated endometrial hyperplasia. American Journal of Obstetrics and Gynecology 160:126–131
  4. Gallos Ι, Shehmar Μ, Thangaratinam S, Papapostolou T, Coomarasamy A, Gupta J. 2010 Oral progestogens vs levonorgestrel-releasing intrauterine system for endometrial hyperplasia: a systematic review and metaanalysis. American Journal of Obstetrics and Gynecology 203:547.e1–e10
  5. Horn L. Schnurrbusch U, Bilek K, B. Hentscell, Einenkel K. 2004 Risk of progression in complex and atypical endometrial hyperplasia: clinicopathologic analysis in cases with and without progestogen treatment. International Journal of Gynecologic Cancer 14: 348-353
  6. Kalogiannidis I & Agorastos T. 2011 Conservative management of young patients with endometrial highly-differentiated adenocarcinoma. Journal of Obstetrics and Gynaecology 31:13–17
  7. Kurman RJ, Kaminski PF, Norris HJ. 1985. The behavior of endometrial hyperplasia. A long-term study of ‘untreated’ hyperplasia in 170 patients. Cancer 56:403–412
  8. Perez-Medina T, Bajo J, Folgueira G, Haya J, Ortega P. 1999. Atypical endometrial hyperplasia treatment with progestogens and gonadotropin-releasing hormones analogues: long-term follow-up. Gynecologic Oncology 73:299–304
  9. Rattanachaiyanont M, Angsuwathana S, Techatrisak K, Tanmahasamut P, Indhavivadhana S, Leerasiri P. 2005 Clinical and pathological responses of progestin
    therapy for non-atypical endometrial hyperplasia: A prospective study. Journal of Obstetrics and Gynaecology Research 31:98–106
  10. Reed SD, Newton KM, Clinton WL, Epplein M, Garcia R, Allison K, et al. 2009. Incidence of endometrial hyperplasia. American Journal of Obstetrics and Gynecology 200:678.e1–e6